Nederlanders achterhalen mogelijke oorzaak fataal Frans medicijnonderzoek

Het experimentele medicijn blijkt een effect te hebben op meerdere eiwitten in de zenuwen, in plaats van op het ene eiwit (FAAH) waar het voor bedoeld is. Er zijn nu sterke aanwijzingen dat er onbedoeld een eiwit is stilgezet, waardoor de zenuwen niet meer functioneerden. Daarnaast kreeg de proefpersoon al een paar dagen 50mg toegediend, terwijl 4mg genoeg zou moeten zijn. Mario van der Stelt, een van de onderzoekers, vertelt hier aanstaande vrijdag over bij Nieuws en Co.

Plotseling fataal

Al 84 gezonde vrijwilligers kregen eenmalig het experimentele geneesmiddel, voordat het bij één fataal afliep. “Er waren geen tot nauwelijks bijwerkingen, dus men ging de dosis ophogen”, vertelt Van der Stelt. Er wordt namelijk gezocht naar de maximale dosis die iemand kan verdragen, tot er eerste tekenen van bijwerkingen zijn.

De volgende proefpersonen kregen meer. Eerst tien dagen lang 20mg: weer geen bijwerkingen. Toen 50mg. Op dag vijf ging het ineens goed mis, en vier dagen later was de proefpersoon hersendood. Franse autoriteiten verklaarden dat de dosis te snel werd opgehoogd. Van der Stelt: “Maar het was ook pech. Meestal ontstaan bijwerkingen geleidelijk, afhankelijk van de dosis. In dit geval gold dat helaas niet.”

Op zoek naar de oorzaak

De dag na het nieuws over de overleden proefpersoon ging de onderzoeksgroep van Van der Stelt direct aan de slag. Hoe kon dit gebeuren? Met behulp van een techniek die zichtbaar maakt welke eiwitten uit het menselijk lichaam reageren met het medicijn kregen ze meer duidelijkheid over de mogelijke oorzaak van de bijwerkingen.

Lichaamseigen marihuana

Idealiter zou het experimentele medicijn (BIA 10-2474) het enzym FAAH remmen. In ons lichaam breekt FAAH een stofje af dat ons blij maakt en pijn verlicht. Dit stofje is endogene cannabinoïde, onze ‘lichaamseigen marihuana’. “Wanneer het medicijn FAAH platlegt, zal er meer van deze endogene cannabinoïde beschikbaar blijven, en dat zou weer pijn-verlichtend kunnen werken”, verklaart Van der Stelt.

Waar het waarschijnlijk misging, is dat het medicijn, naast FAAH, ook verwante eiwitten platlegt. De verwante eiwitten van FAAH hebben een vergelijkbaar werkingsmechanisme. Ze zijn bijna allemaal betrokken bij het vetmetabolisme. In zenuwcellen is vet erg belangrijk. Het versnelt bijvoorbeeld de signaaloverdracht van de ene zenuwcel naar de andere.

Neurologische aandoeningen

Wanneer het vetmetabolisme in zenuwen verstoord raakt, ontstaan er problemen. “Van een mutatie in het gen dat codeert voor één van die eiwitten uit dezelfde groep als FAAH is bekend dat deze leidt tot neurologische aandoeningen in mensen, maar niet in knaagdieren. Bij proefdieronderzoek wordt zo’n bijwerking dan gemist”, zegt Van der Stelt.

Om te bevestigen dat de neurologische bijwerkingen zijn veroorzaakt door een verstoord vetmetabolisme is verder onderzoek nodig. “We hebben de overleden deelnemer tenslotte niet onderzocht.”

Nieuwe gevallen voorkomen

Om vergelijkbare gevallen in toekomstig medicijnonderzoek te voorkomen, moeten medicijnen volgens Van der Stelt altijd ook op menselijke cellen getest worden om eventuele reacties met andere eiwitten vast te stellen.

Van der Stelt vindt daarnaast dat we af moeten van de maximale dosis. “Met nieuwe technieken kunnen we straks een minimale dosis bepalen voor het gewenste effect. Daar kun je nog een klein beetje bijdoen, maar op zoek gaan naar de maximale dosis die een mens kan verdragen is niet nodig.” Met 4mg van het medicijn wordt FAAH al helemaal stil gelegd. Dagelijks 50mg was dus nergens voor nodig. Door betere regelgeving worden nieuwe gevallen hopelijk voorkomen.

A.C.M. van Esbroeck et al. Activity-based protein profiling reveals off-target proteins of the FAAH inhibitor BIA 10-2474. Science, 9 juni 2017.